Prova genetica per i disordini primari di immunodeficienza

PERCHÉ È IMPORTANTE STABILIRE UNA DIAGNOSI MOLECOLARE NEI DISORDINI PRIMARI DI IMMUNODEFICIENZA?
A: Questi informazioni permettono che i fornitori di cure mediche informino meglio gli individui colpiti e le famiglie circa la prognosi e le strategie ottimali di sorveglianza e che possono anche guidare la terapia. Per esempio, i pazienti con immunodeficienza combinata severa potrebbero avere simili fenotipi anche se hanno varianti in geni differenti. Conoscere quale gene è colpito contribuisce a determinare se la migliore opzione del trattamento potrebbe essere terapia sostitutiva degli enzimi, terapia genica, o un trapianto della cellula staminale.
Inoltre, una volta che la diagnosi molecolare è stabilita, i fornitori di cure mediche possono definire meglio il rischio di ricorrenza e decidere se schermare i membri della famiglia inalterati per stato del trasportatore, per identificare un donatore adatto della cellula staminale, o per altri scopi.
COME L'APPROCCIO DIAGNOSTICO AI DISORDINI DI IMMUNODEFICIENZA È CAMBIATO NEGLI ULTIMI ANNI?
Storicamente, quando un paziente presentato con una storia clinica sospettosa per un'immunodeficienza primaria, il processo diagnostico ha cominciato con una valutazione immunologica di base e gli studi funzionali successivi ad identificare il difetto immunologico specifico. Poi, dopo lo stringimento della diagnosi differenziale o la fabbricazione della diagnosi clinica, i laboratori potrebbero svolgere gli studi genetici, se disponibili, per stabilire una diagnosi molecolare.
Tuttavia, l'eterogeneità clinica e genetica di alcuni disordini primari di immunodeficienza può fare questo sfidare di approccio. Lo spettro fenotipico è abbastanza vasto per alcuni disordini, con conseguente stesso difetto molecolare che presenta abbastanza diversamente fra gli individui. Inoltre, dato la natura rara di alcuni di questi disordini, un paziente potrebbe presentare con un fenotipo che ancora completamente non è caratterizzato. Questi scenari possono renderlo difficile selezionare per l'ordinamento dei geni molto probabilmente per causare la malattia. Se un laboratorio ordina esclusivamente i diversi geni multipli, provare possono anche essere costate proibitivo quando l'elaborazione immunologica non restringe la diagnosi ad un o alcun gene.
Con gli avanzamenti nella tecnologia, la prova genetica drasticamente è diminuito nel costo ed è diventato più ampiamente - disponibile. In particolare, l'introduzione in maniera massiccia di (NGS) d'ordinamento parallelo o di prossima generazione ha fatto a laboratori un modo economicamente fattibile analizzare simultaneamente molti geni, che contrappone con Sanger tradizionale che ordina gli approcci che provano tipicamente soltanto uno o alcuni geni per volta. Questi avanzamenti, ora disponibili nelle regolazioni cliniche, hanno condotto «ad un genotipo-primo» approccio alterno alla diagnosi dei disordini di immunodeficienza. Ulteriormente, la prova genetica diffusa ha provocato un aumento rapido nell'identificazione dei disordini monogenic di immunodeficienza.
QUALE APPROCCIO DELLA PROVA DI NGS LA MAGGIOR PARTE APPROPRIATI PER IMMUNODEFICIENZA DISORDERS-A HANNO MIRATO AL PANNELLO O A EXOME STANNO ORDINANDO?
Ci sono pro - e - contro ad entrambi gli approcci. I pannelli mirati a verificano una lista esperto curated dei geni connessi con la malattia di interesse e possono comprendere le varianti negli esoni e le varianti conosciute situate nelle regioni di non codifica. Questi pannelli possono anche comprendere i metodi complementari per i geni difficili provare da NGS. Tuttavia, è provocatorio affinchè i laboratori tenga i pannelli mirati a aggiornati come geni supplementari è collegato con la malattia. Exome che ordina, che tende ad essere più costoso ed ha un tempo complessivo più lungo, non potrebbe includere le varianti importanti di non codifica o i geni chiave che non sono favorevoli a NGS. Tuttavia, l'ordinamento del exome tiene conto la scoperta dei geni malattia-collegati supplementari e potrebbe essere più adatto ad individui con un fenotipo non specifico che potrebbe richiedere altrimenti i pannelli mirati a multiplo.
SONO CI LIMITAZIONI ALLA DIAGNOSI GENETICA?
Malgrado gli avanzamenti nella prova, i laboratori ancora non possono raggiungere una diagnosi genetica per tutti i pazienti. Ciò può essere dovuto un gene che ancora non è stato associato con la malattia, eredità oligogenic o poligenica, epigenetics, o altre variabili. I fornitori di cure mediche dovrebbero quindi continuare ad integrare le informazioni genetiche con la storia clinica e gli studi funzionali quando fa una diagnosi. Ciò richiede la collaborazione vicina fra i clinici ed i professionisti del laboratorio.